防御素抗病機理探索及應(yīng)用前景
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- 2020-07-03 15:08:08
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【簡介】
防御素是生物體抵御病原微生物的防御反應(yīng)過程中產(chǎn)生的一類抗微生物陽離子短肽，它在自然界是廣泛存在的。防御素具有殺死細(xì)菌、真菌或者病毒等微生物并具有抗腫瘤活性的奇特功效，其特殊的毒性機理使得微生物難以產(chǎn)生抗性，所以防御素有望發(fā)展成為新一代的多肽抗生素藥物，從而解決目前日益嚴(yán)重的抗生素耐藥性問題。中科院遺傳發(fā)育所的科研人員近年來在防御素的抗病機理研究、應(yīng)用研究以及通過基因工程技術(shù)開發(fā)研究等多個方面都取得了很大進展，本期沙龍圍繞防御素的抗病防病機理和基因工程生產(chǎn)應(yīng)用方面展開討論，希望能提出新的觀點和建議。
【主持人致辭】
安錫培：我們這次沙龍主要是討論NP1抗病機理探索及應(yīng)用前景，防御素是孫勇如老師在所里最早開始的，2003年部隊、潛艇、海軍都用過，發(fā)的手冊上都有我就不多介紹了，下面請王義琴做主講。
【主旨報告】
王義琴： 防御素的抗病機理及研究進展
各位領(lǐng)導(dǎo)、各位專家、各位老前輩上午好，非常高興有機會今天來講一下防御素方面的進展。我跟大家分享的是防御素抗病機理及應(yīng)用進展。
防御素最早是由1980年美國的Robert Lehrer命名的，它是生物體在抵御病原體的防御反應(yīng)過程中產(chǎn)生的一種能拮抗微生物和一些惡性細(xì)胞的小分子短肽。防御素通常由29 ～ 54個氨基酸組成,其中包括6～8個保守半胱氨酸,可通過半胱氨酸分子內(nèi)二硫鍵使肽環(huán)形成反向平行的β片狀或α螺旋結(jié)構(gòu)。
防御素分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且具有非常廣譜的抗菌活性，根據(jù)來源的不同,可分為動物防御素、植物防御素和昆蟲防御素。防御素分子結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且具有廣譜的抗菌活性，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)特征的不同,動物防御素可分為α-防御素、β-防御素和θ-防御素3種。
α-防御素: 由美國Lehrer 實驗室1980 年從兔肺巨噬細(xì)胞中首先分離得到, 是一種陽離子性極強的小分子抗菌肽。α-防御素主要存在于哺乳動物有關(guān)組織和細(xì)胞中。α-防御素分子由29~35 個氨基酸組成, 富含精氨酸, 非常保守的6 個半胱氨酸以Cys-l-Cys-6、Cys-2-Cys-4、Cys-3-Cys-5 方式形成3 對分子內(nèi)二硫鍵, 其中Cys-l-Cys-6 對二硫鍵連接N 端和C 端的半胱氨酸形成分子大環(huán), 所以α-防御素的一級結(jié)構(gòu)一般為圓形。在兔的中性粒細(xì)胞中共發(fā)現(xiàn)有6 種α-防御素, 即RabNP-1、-2、-3a、-3b、-4、-5, 這些防御素總量占細(xì)胞蛋白質(zhì)總量的15%~20%。
RaNP-1具有非常廣譜的抑菌譜，它對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、被膜病毒、真菌、梅毒螺旋體等等都有很強的抗性，所以對這么廣范圍的病原體都能有治療效果。
圖1. 兔防御素RaNP-1廣譜的抑菌譜
β-防御素也是由三對分子內(nèi)的二硫鍵，形成的位置跟α-防御素不同，因此結(jié)構(gòu)也不一樣。防御素的抗菌活性很強，但是在受到鹽濃度及血清成分影響下，α-和β-防御素的抗菌活性會降低, 但是只有12個氨基酸的θ-防御素的抗菌活性卻幾乎不受影響, 研究發(fā)現(xiàn)θ-防御素分子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)可能是其保持穩(wěn)定活性的原因。
與動物防御素相似，昆蟲和植物防御素的特點，昆蟲防御素也有三對二硫鍵Cys-1-Cys-4、Cys-2-Cys-5、Cys-3-Cys-6，但是植物防御素通常是有四對二硫鍵Cys-1-Cys-8、Cys-2-Cys-5、Cys-3-Cys-6、Cys-4-Cys-7。
防御素有如此廣譜的抗性是在生物長期進化過程中與疾病斗爭的結(jié)果。其抗微生物的作用機理可以分為抗菌作用機理、抗病毒的作用機理、細(xì)胞毒作用、免疫調(diào)節(jié)功能四個方面。
防御素抗菌的作用機理，目前有兩種不同的抗菌作用機理被提出,一種是獨立膜機制，另一種是防御素結(jié)合細(xì)胞內(nèi)復(fù)合物的機制。獨立膜機制的觀點認(rèn)為, 帶正電荷的防御素與帶負(fù)電荷的細(xì)菌細(xì)胞膜相互吸引，并相互結(jié)合，從而破壞了磷脂雙分子層的完整性，引起靶細(xì)胞膜出現(xiàn)裂隙。可分為三個階段：(1)由靜電吸引。防御素與靶細(xì)胞膜結(jié)合。防御素帶正電荷,可通過靜電作用與帶負(fù)電荷的細(xì)菌膜脂層結(jié)合；(2)通道形成。帶正電荷的防御素分子或其多聚體則與細(xì)菌質(zhì)膜上帶負(fù)電荷的磷脂頭部和水分子相互作用,顯著地增加生物膜的通透性。防御素作用于膜上形成穩(wěn)定的多個通道；(3)內(nèi)容物外泄。通道形成后,防御素進入細(xì)胞內(nèi)的同時,其他胞外分子也伴隨進入(如肽、蛋白質(zhì)或無機離子),而靶細(xì)胞的重要物質(zhì)(如鹽離子和大分子)滲出，細(xì)胞膜的通透性及細(xì)胞能量狀態(tài)受到了破壞，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，呼吸作用受到抑制以及細(xì)胞ATP含量下降, 離子和大分子物質(zhì)通過細(xì)菌的細(xì)胞膜, 最終導(dǎo)致靶細(xì)胞死亡。
圖2. 防御素的抗菌機理。
防御素與細(xì)胞內(nèi)復(fù)合物結(jié)合，2013年在美國科學(xué)院院報PNAS上有篇文章報道發(fā)現(xiàn)人類β-防御素2在革蘭氏陽性菌糞腸球菌毒力因子局部合成點高度聚集，從而破壞轉(zhuǎn)肽酶Sortase的定位并影響了它的功能，導(dǎo)致毒力因子合成受阻，而破壞細(xì)菌的分裂達(dá)到殺菌的作用。
防御素抗病毒的作用機理，分三類：閉門羹、突破口、地雷陣。
閉門羹-阻止病毒入侵宿主細(xì)胞，病毒感染細(xì)胞采用“兩步走”政策：首先，病毒的外衣即包膜死纏爛打地粘著到細(xì)胞的外膜上；接著，病毒包膜與細(xì)胞膜融合在一起。兩個膜融合后，病毒就將它的遺傳物質(zhì)插入到細(xì)胞中。防御素則斜插在糖蛋白上以防病毒向細(xì)胞糖蛋白的擴散，讓病毒吃個“閉門羹”無法進入細(xì)胞。沒能進入細(xì)胞的病毒接著會被免疫系統(tǒng)的細(xì)胞摧毀。
突破口-殺滅病毒，防御素通常帶多個正的凈電荷，而病毒囊膜及其表面糖蛋白通常帶負(fù)電。這使得防御素像一塊塊小磁鐵，吸附到病毒囊膜帶負(fù)電荷的糖蛋白上。這樣便使囊膜病毒穿孔，形成突破口，內(nèi)容物外泄而死亡。這與防御素對細(xì)菌的殺滅作用相類似。
地雷陣-阻止病毒基因復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，萬一病毒進入細(xì)胞內(nèi)，防御素可以與細(xì)胞膜表面促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)，人硫酸肝素糖蛋白（HSPG），低密度脂蛋白受體（LDLR）等相結(jié)合，從而啟動G蛋白偶聯(lián)型受體的級聯(lián)放大反應(yīng)，進一步激活磷酸激酶C。這些細(xì)胞信使作用就像埋伏在胞內(nèi)的地雷，可以阻止整合到宿主基因組之前的病毒復(fù)合體進入細(xì)胞核或者阻止病毒的基因轉(zhuǎn)錄。整合不到宿主基因組的病毒隨后被摧毀。病毒雖然進入細(xì)胞，但是碰到地雷就被阻止了，整合不到基因組就被消滅掉了。
隨著研究發(fā)現(xiàn)，人們發(fā)現(xiàn)防御素有細(xì)胞毒作用，它對人的淋巴細(xì)胞、實體瘤細(xì)胞毒作用更顯著的，近些年來，發(fā)表了一系列的這方面的研究文章。早在1993年，在我們國家的《中國病理生理雜志》，就有一位科技工作者做了兔中性細(xì)胞防御素的細(xì)胞毒研究，隨著濃度的升高，RaNP-1和RaNP-2對HL-60細(xì)胞系的毒性是逐漸增強的。對抗 TNF 的 U9TR 細(xì)胞、抗NK細(xì)胞細(xì)胞毒因子的小鼠淋巴瘤 YAC-1 細(xì)胞和人組織細(xì)胞淋巴瘤 U937 細(xì)胞具有殺傷性。在體外，HNP可抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶的活性，HNP的細(xì)胞毒活性部分依賴于靶細(xì)胞膜脂質(zhì)成分的代謝活性，它還可以與過氧化氫酶協(xié)同誘導(dǎo)細(xì)胞毒作用。體外觀察純化防御素對人及小鼠數(shù)種腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，發(fā)現(xiàn)防御素對白血病細(xì)胞系、淋巴瘤細(xì)胞系及實體瘤細(xì)胞均具有細(xì)胞毒作用，并且這種抗腫瘤功效與其作用時間和劑量呈正相關(guān)。
防御素的免疫調(diào)節(jié)作用，防御素能夠作為一種效應(yīng)分子激活巨噬細(xì)胞、DC、氣管上皮細(xì)胞等細(xì)胞表面受體從而啟動獲得性免疫系統(tǒng)，并將先天性免疫和獲得性免疫有機連接。防御素可以上調(diào)巨噬細(xì)胞趨化因子表達(dá)并進一步招募T細(xì)胞、單核細(xì)胞和未成熟樹突狀細(xì)胞（DC）和觸發(fā)適應(yīng)性免疫控制病毒感染。通過防御素腫瘤機理防御素是自身防御體系重要的組成部分，組成機理非常獨特的，是通過電荷上去的，病原物不能產(chǎn)生抗藥性。
下面簡單介紹防御素研究進展，一個是防御素功能研究進展，在醫(yī)學(xué)、食品工業(yè)畜牧業(yè)、還有防御素的基因工程研究進展。
防御素在醫(yī)學(xué)中的研究進展，與口腔黏膜疾病的關(guān)系、與炎癥性腸病的關(guān)系、與慢性阻塞性肺部疾病的關(guān)系、防御素的臨床藥用研究。
防御素與口腔黏膜疾病，研究發(fā)現(xiàn)，防御素家族在口腔黏膜宿主防御及免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮著重要作用，與多種口腔黏膜疾病（口腔潰瘍、扁平苔蘚、白斑及口腔念珠菌病等）關(guān)系密切。現(xiàn)今關(guān)于這方面的研究尚處于起步階段，主要以體外實驗為主，其作用機制也多為推測。感受到病毒侵染的信號，人的黏膜上皮細(xì)胞會產(chǎn)生防御素β-defensin-2 (HBD2) and HBD3 來抵抗病毒。
防御素與炎癥性腸病的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，腸道上皮細(xì)胞中防御素起著影響腸道黏膜的天然屏障作用，防御素表達(dá)水平的降低會導(dǎo)致黏膜細(xì)菌附著并入侵機體引發(fā)炎癥反應(yīng)。腸道慢性炎癥疾病克羅恩?。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）均與回腸潘氏細(xì)胞防御素HD-5、HD-6 的表達(dá)相關(guān)異常相關(guān)。原理是什么？2012年在Sciene發(fā)表的研究結(jié)果顯示以防御素為主的免疫分子能夠制造納米網(wǎng)捕捉沙門氏菌等腸道微生物。
防御素與慢性阻塞性肺部疾病的關(guān)系，HBD-2 與呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系緊密，在肺部黏膜防御中具有重要作用。研究證實，HBD-2 的產(chǎn)生或作用被抑制后，機體將發(fā)生肺部感染，人為補充外源性防御素可能會阻止細(xì)菌的定植和感染的發(fā)生。已有研究證實，重組 HBD-2 對肺損傷具有保護作用，可減少綠膿桿菌感染大鼠肺組織的菌落數(shù)。
最近一篇文章是在豬里面表達(dá)β-防御素2基因（β-BD-2）增強對胸膜肺炎放線桿菌的抗性，野生型豬的肺部顯示出血、水腫，嚴(yán)重的擁塞和嗜中性粒細(xì)胞浸潤。轉(zhuǎn)基因的豬肺部表現(xiàn)出輕微出血，中度充血，輕度中性粒細(xì)胞浸潤。
防御素有獨特的機理，微生物不容易產(chǎn)生抗藥性，抗菌譜廣，所以它在臨床上有非常大的藥用潛力。2008年，全球首個防御素藥物（PMX-30063）在加拿大獲得批準(zhǔn)并進行一期臨床試驗。PMX-30063藥物的特色，全新的作用機制，細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性；對革蘭氏陽性和陰性菌均有活性，特別是對包括89種耐藥葡萄球菌在內(nèi)的146種葡萄球菌有抗菌活性；是一種殺菌劑，即能直接殺滅細(xì)胞而且殺菌速度快于許多抗生素；對耐藥菌有活性，包括多種耐萬古霉素和耐甲氧西林的臨床分離株。從而有望解決日漸增多的細(xì)菌耐藥性問題！
基于昆蟲防御素的新分子設(shè)計，動物所朱順義研究組通過單點突變將昆蟲防御素羧基端β-折疊片層結(jié)構(gòu)改造成典型的β-發(fā)夾肽結(jié)構(gòu),獲得的14aa的小肽命名為NvBH。研究發(fā)現(xiàn)在低的微摩爾濃度下，NvBH無論在完全氧化或部分氧化的狀態(tài)下均有較強的抑菌活性（包括一些耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌臨床分離株)。NvBH具有低的溶血性和高的血清穩(wěn)定性和蛋白酶抗性，使其成為一個新型的抗感染類藥物先導(dǎo)物。希望他們早日研發(fā)成功。
防御素在食品工業(yè)中的可能應(yīng)用，防御素具有耐熱的特點，作為食品防腐劑可用于熱加工食品的防腐保鮮。此外，它還可被用于防止巴氏殺菌后的再污染。
防御素在畜牧業(yè)中的研究進展，目前來講我們國家畜牧業(yè)養(yǎng)殖過程當(dāng)中，抗生素添加劑的使用嚴(yán)重破壞了動物腸道的微生態(tài)平衡，藥物殘留也影響了畜產(chǎn)品的品質(zhì)和人類健康，而來源于哺乳動物的防御素相對分子質(zhì)量較小，熱穩(wěn)定性和水溶性均較好，可以在腸道內(nèi)吸收。由于防御素屬于多肽成分，在體內(nèi)容易被蛋白酶降解為氨基酸，動物采食后在體內(nèi)一般無殘留?？梢蚤_發(fā)成環(huán)保型防御素飼料添加劑或獸藥。目前已經(jīng)有很多商品型的重組β-防御素在進行銷售了。
防御素的基因工程生產(chǎn)，以轉(zhuǎn)基因小球藻為生物反應(yīng)器生產(chǎn)兔防御素的研究具有自主知識產(chǎn)權(quán)，處于國際領(lǐng)先地位。小球藻是一個單細(xì)胞藻類，培養(yǎng)很簡單。轉(zhuǎn)基因小球藻的高效生物反應(yīng)器特別有效，因為小球藻單細(xì)胞、培養(yǎng)簡單；繁殖速度快、可大規(guī)模培養(yǎng)；無內(nèi)毒素；蛋白、多糖含量高，營養(yǎng)價值高；可作為高效生物反應(yīng)器平臺。
另外也有研究用酵母系統(tǒng)大規(guī)模重組表達(dá)防御素，除此之外，防御素在農(nóng)業(yè)中可用于農(nóng)作物抗病育種研究。我們課題組2001年將兔防御素 NP-1轉(zhuǎn)入小麥植株，田間抗病蟲鑒定結(jié)果顯示小麥對于白粉病、葉銹和條銹病的抗性均有較大提高。而將兔防御素 NP-1基因構(gòu)建至植物表達(dá)載體中獲得轉(zhuǎn)基因番茄的抗病實驗結(jié)果表明，其對番茄青枯病具有抗性，為番茄的抗病育種工作奠定了基礎(chǔ)。玉米防御素PDC1抑制了禾谷鐮刀菌的生長，效果還是非常明顯的。另外在小麥里面過表達(dá)植物防御素MtDef4.2的轉(zhuǎn)基因小麥可顯著增強對小麥葉銹菌的抗性。
防御素的功能并不僅限于防御，目前隨著研究進一步發(fā)現(xiàn)防御素功能非常廣譜，HNP可成為兒童體重指數(shù)和腹部脂肪沉積的經(jīng)典標(biāo)記物，另外一個β-防御素基因突變會導(dǎo)致家犬毛色的變化這些結(jié)果拓展β-防御素的功能作用。所以說防御素的功能研究目前只是發(fā)現(xiàn)冰山一角，更多的功能等待發(fā)掘。
【交流與討論】
安錫培：我們所從孫老師到胡老師做了20年做的是α-防御素。它的抗菌活性特別強，我記得2003年還幫著做在海軍的潛艇，用在海軍潛水隊員身上，非常有效，一噴就好，尤其是口腔潰瘍真正是有效的。飼料應(yīng)用也很快，飼料催肥不用其他的東西代替。我們這次沙龍院老科協(xié)主要領(lǐng)導(dǎo)都來了，王局長、李局長、桂局長，還有我們所的胥書記和老書記宋秋生。在座有6個同事參與過這個事情，我們現(xiàn)在根據(jù)王義琴的主旨報告討論一下，大家有哪些不明白，哪些需要可以進一步討論，請大家暢所欲言。
王貴海：聽了王義琴的報告，介紹很系統(tǒng)，應(yīng)該說防御素是生物體內(nèi)的，在動物、微生物普遍存在的一個對外防御體系的重要組成部分。生物體系防御體系是多方面，這么一個重要的生物學(xué)的防御機制，而且防御素是一個小分子多肽蛋白，機制還是都比較清楚的。它的作用機制是獨立發(fā)揮作用還是跟免疫系統(tǒng)聯(lián)合發(fā)揮作用？ 我關(guān)心的這么重要的蛋白α、β防御素，在機制研究方面好像沒有在生物學(xué)上形成熱點，為什么？第二個是問題在在生物體內(nèi)它是維持一個穩(wěn)定的含量，還是在應(yīng)答時表達(dá)出來了呢？比如說細(xì)菌感染、病毒侵蝕它的表達(dá)量就高起來了，是α還是β多？作為應(yīng)用發(fā)方面，前途又如何？如果在抗病毒方面有特殊作用那很不錯，因為它有三種防御機制，進來可以堵，到了細(xì)胞可以影響轉(zhuǎn)錄，最后是地雷，整個非常好的一種抗病毒的策略。你們做的是小球藻反應(yīng)器表達(dá)量多少？
胡贊民：目前小球藻中防御素的表達(dá)量可以達(dá)到每升100毫克。
王貴海：那還可以，因為是多肽，可能不穩(wěn)定。
趙世民：這么好東西為什么沒有應(yīng)用，如果是藥應(yīng)該往哪個方向發(fā)展，比如說鬧肚子、腸炎，黃連素就解決問題了，花不了幾塊錢，如果用防御素去解決問題那錢要花很多了。我們應(yīng)該瞄準(zhǔn)其它的藥解決不了，只有它才能解決的病，國際上炒這么熱，胡老師和陳總一直堅持下去搞了很多工作。還有一個就是小球藻，作為植物反應(yīng)器來講不產(chǎn)生手性的問題，治病就治病不會產(chǎn)生其他副作用，那小球藻反應(yīng)器非常重要。
胡贊民：防御素在應(yīng)用上也不是說沒有進展，進展挺大的，像臨床一期、二期都有在做，我覺得問題有兩個方面，一個是生產(chǎn)成本太高，現(xiàn)在防御素化學(xué)合成活性很低，因為有幾個二硫鍵，要從生物里面提取含量非常低的，有時候是誘導(dǎo)性的，一感染量就上來了，平常量很低，生產(chǎn)成本是一大塊，化學(xué)合成有護舷的問題。
王貴海：二三個二硫鍵合成起來應(yīng)該不困難，這么好藥物多貴都沒關(guān)系。
胡贊民：目前的問題是合成的防御素活性很低，可能跟二硫鍵在體外不能正確配對有關(guān)系。
王貴海：復(fù)性試驗做過沒有，加熱破壞二硫鍵，然后復(fù)性，二硫鍵怎么樣，做過嗎？
胡贊民：功能沒喪失，煮開了防御素的功能也不會喪失。還有泡在酒精里防御素的功能也不變。
王貴海：這么皮實的東西，真不錯! 因為多肽藥物就是不穩(wěn)定、嬌氣，但是它的作用很好，你們這個多肽藥物這么穩(wěn)定在應(yīng)用開發(fā)是非常方便的，你們在動物身上做過實驗嗎？
孫勇如：防御素做成藥，小球藻平臺建立起來，我能生產(chǎn)小球藻還能生產(chǎn)凝血因子，說明這個平臺在基因藥物里面非常有價值的，現(xiàn)在小球藻問題是1995年上了國家科技攻關(guān)項目，這個是非常非常不容易，上去了。但是到十五就沒有了，整個國家科技攻關(guān)統(tǒng)統(tǒng)取消，只剩下一個項目，所以我們組沒有延續(xù)下去。直到2005年實際上別的經(jīng)費來維持它，做再深入研究很難。應(yīng)該說我一直看好這個項目，但是發(fā)展還是有些慢。
王貴海：小球藻就是一個表達(dá)體系，分離提純太難了，得率很低。
孫勇如：關(guān)鍵是基因工程，當(dāng)時那個時候報道美國有酵母生產(chǎn)人的防御素，生產(chǎn)出來沒有活性。我們的項目成立的時候這是一個對比，那個時候還沒有。
王貴海：小球藻有活性嗎？
孫勇如：當(dāng)時報道沒有，所以選了小球藻。因為藻類里面能夠規(guī)模培養(yǎng)的原核里面是螺旋藻，真核里面是小球藻。
胡贊民：我接著說說生產(chǎn)的問題，這么多年建小球藻的系統(tǒng)，可以培養(yǎng)10噸級，表達(dá)防御素的很多。所以用它去做少量的動物實驗是可以的，目前更看重的是小球藻表達(dá)系統(tǒng)不經(jīng)過提純直接應(yīng)用，因為小球藻本身是可以吃的，提高免疫力，提高動物的健康和產(chǎn)量那也很好。所以我們弄了一個發(fā)現(xiàn)，藥也可以做，為什么現(xiàn)在防御素現(xiàn)在沒有一個藥能夠成功的，我想有一個很重要的原因，就是活性沒有完全解決。
有一個像臨床實驗馬甘寧，最后做了很長時間，從青蛙身上提取的，最后它的有效性和劑量跟有毒性劑量接近就槍斃了。防御素有個缺點有血清的情況下就失活，未來做要藥物是口服的，或者是外用的，做系統(tǒng)用藥還是沒問題的。
安錫培：我們這個階段討論就到這里，大概提了幾個問題重要的機理和藥理研究，還有關(guān)于小球藻反應(yīng)器的也值得研究，為什么防御素沒有形成很好的藥物關(guān)鍵是毒性沒有解決，現(xiàn)在這個階段就到這里，下面請陳宇紅做演講。
【邀請報告一】
陳宇紅：兔防御素NP-1規(guī)?；a(chǎn)及其應(yīng)用研究
各位專家、各位老師上午好，我主要把我們研究室在防御素這幾年做的不同方向研究結(jié)果向大家匯報一下。
兔防御素(Netrophile Peptide-1，NP-1)：來自兔嗜中性粒細(xì)胞，33個氨基酸，α防御素，由非常保守的6個半胱氨酸形成三對二硫鍵。二硫鍵的正確配對直接影響到防御素的活性。理化性質(zhì)分析：溶于水和乙醇；經(jīng)100℃處理5分鐘后其生物活性未變化；經(jīng)pH 3.0處理12小時的生物活性未變化；37℃下經(jīng)胃蛋白酶消化（pH3.2）12小時的生物活性也未發(fā)生變化。 因為有很穩(wěn)定性質(zhì)，對它應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
防御素NP-1規(guī)?；a(chǎn)和轉(zhuǎn)基因安全評價，我們利用發(fā)酵罐可以規(guī)模生產(chǎn)NP-1，在10噸發(fā)酵罐中159小時，轉(zhuǎn)NP-1基因小球藻干重達(dá)105.57每千克，其中NP-1達(dá)到105毫克每升，產(chǎn)量遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報道。轉(zhuǎn)基因安全評價我們已經(jīng)獲得農(nóng)業(yè)部環(huán)境釋放許可，并通過環(huán)境部環(huán)境中心檢測致敏性分析、急毒實驗、慢毒實驗和三致實驗。
防御素NP-1研究分為以下幾點。第一個小球藻表達(dá)NP-1可以提高靶動物的免疫力促進其生產(chǎn)量，項目來源是國家“十二五”科技支撐計劃防御素NP-1中試生產(chǎn)關(guān)鍵技術(shù)及其在飼料添加劑中的應(yīng)用研究。有效性研究，以白羽肉雞作為靶動物，參試組至少包括陰性對照組、抗生素組、對各組雞進行空腹測量體重，推薦劑量（1% NP-1藻粉），比陰性對照組（野生藻類粉）增重11.5%；比抗生素組5.4%，多倍劑量組（1% NP-1藻粉）與推薦劑量組無顯著差異，證明了推薦劑量組作為飼料添加劑喂白羽肉雞具有有效性，并且可以替代抗生素。
安全性實驗，多倍劑量組的血生化、血常規(guī)、、臟器系數(shù)、肌肉率、組織病理學(xué)以及骨髓分析未見異常，證明了推薦劑量組作為飼料添加劑飼喂白羽肉雞具有安全性。
十二指腸病理結(jié)果，陰性對照，絨毛短粗、排列松散，提示吸收功能較弱； NP-1兩組，絨毛細(xì)長，排列緊密，提示吸收功能較強。 統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果：絨毛長度、V/C 比值 CK組 和NP-1各組差異顯著。NP-1兩組之間差異不顯著。
十二指腸病理切片情況，這是千分之一，這是百分之一的NP-1，我們看到腸道有很多小黑點是淋巴系統(tǒng)，免疫細(xì)胞比陰性對照組多，腸道免疫就很強，陰性對照組看到比較多的中性粒細(xì)胞，吞噬細(xì)胞比較多，粉紅色的細(xì)胞是嗜酸細(xì)胞，腸道的情況揭示了有炎癥反應(yīng)，有輕度過敏。脾臟的病理結(jié)構(gòu)，兩個NP-1組出現(xiàn)了脾小體，陰性對照白脾不多，而是紅脾的比較多。
我們通過糞便菌群的情況，我們百分之一跟千分之一NP-1的對照組，淡綠色的是益生菌或者是非致病，抗生素跟陰性百分比增多了，腸道免疫也是非常好的狀態(tài)。經(jīng)過上面分析，我們現(xiàn)在初步認(rèn)為這可能就是造成靶動物在出欄時生物量增加的原理，這是一個初步探討。
小球藻表達(dá)的NP-1具有廣譜的微生物抗性，項目來源“十二五”國家科技863計劃，小球藻表達(dá)兔防御素NP-1臨床前研究，應(yīng)用方向是生物醫(yī)藥，我們通過研究做了細(xì)菌、真菌實驗，像淋病奈瑟氏菌、對沙門氏菌引發(fā)的感染有明顯療效等等。
這個是小球藻表達(dá)NP-1對多種真菌臨床分離株抑菌效果，株系是北醫(yī)三院真菌室的臨床分離株，采用10 mg的NP-1藥敏紙片對其有非常明顯的抑制作用，對照為含有醋酸的緩沖液。小球藻表達(dá)的NP-1對多種霉菌抑菌效果；株系是中科院微生物研究所環(huán)境分離株，采用10 mg的NP-1藥敏紙片對其有非常明顯的抑制作用，對照為甲殼素。小球藻表達(dá)的NP-1對灰葡萄孢霉引發(fā)的草莓 腐爛的保鮮效果，對照組：僅用配料噴涂后96小時霉變率100%，實驗組：NP-1復(fù)配的保鮮劑噴涂后96小時霉變率20%?；蚬こ瘫磉_(dá)的NP-1對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的藥敏試驗，我們發(fā)現(xiàn)在每毫升8微克情況下有很好抑制作用，對照選的是頭孢西丁。我們同樣用這個菌又感染了大鼠，把大鼠后背平行切割，然后是接觸MRSA感染，開始給藥，治療5天后處死。之后做了病理切片，已經(jīng)有新的表面形成，有結(jié)痂。小球藻兔防御素NP-1對MRSA形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響，這是進一步揭示了NP-1對細(xì)菌的殺菌機理。
小球藻表達(dá)的NP-1可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞有絲分裂修復(fù)創(chuàng)傷，合作單位306醫(yī)院，應(yīng)用方向生物醫(yī)藥，表達(dá)NP-1可以修復(fù)ICR小鼠皮膚創(chuàng)傷，通過肉眼看得出來，實驗組傷口很小了，對照組傷口沒有任何愈合情況，處死以后做了病理切片，表皮在實驗組形成非常良好，沒有滲出。在實驗組里面沒有表皮形成，有滲出，肌肉下面組織有壞死了，可以看得出來傷口好重。
表達(dá)NP-1可以修復(fù)豚鼠的口腔黏膜損傷，就是口腔潰瘍，每日兩次NP-1 20毫克，76小時處理，潰瘍明顯減小，在對照組看的非常清楚，潰瘍清晰可見，實驗組里面鱗狀上皮完全愈合，沒有滲出，對照組沒有愈合，有明顯的滲出。
小球藻表達(dá)的NP-1可以直接促進損傷神經(jīng)修復(fù)和再生，合作單位北京大學(xué)人民醫(yī)院，應(yīng)用方向是生物醫(yī)藥。神經(jīng)遞質(zhì)L-谷氨酸的興奮作用相當(dāng)程度上受兔防御素NP-1影響。防御素的作用機制可能涉及突觸傳遞的改變，且由神經(jīng)遞質(zhì)L-谷氨酸介導(dǎo)。5-羥色胺受體可能參與了NP-1與感覺神經(jīng)元的相互作用。兔防御素NP-1與感覺神經(jīng)元細(xì)胞膜相互作用的機制可能是通過防御素中第十四位酸性氨基酸Glu(谷氨酸)的羧基與膜受體形成氫鍵作用。對神經(jīng)的保護功能可能是通過阻礙細(xì)胞凋亡，增加細(xì)胞增殖和促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷愈合。
我們在大鼠的坐骨神經(jīng)做一個套管，2個月會自動在體會吸收，中間留了5毫米縫隙，設(shè)置了3個組，一個是NP-1組，在套管里面100毫克的NP-1，第二個給了NGF，第三組是氯化鈉，持續(xù)8周實驗，測試了很多參數(shù)，像神經(jīng)傳導(dǎo)率、老鼠走路步態(tài)等等。現(xiàn)在給大家看一下神經(jīng)元胞體逆行示蹤，氯化鈉神經(jīng)形成的非常差，我們又做了有髓鋨酸染色，在一定波長下如果長出來就可以看細(xì)胞，NP-1和NGF經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析，也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元胞體恢復(fù)沒差異，氯化鈉這一組基本上沒怎么形成。
以上是我們對NP-1不同應(yīng)用方向進行一下探討，我們也很希望在下面的工作當(dāng)中能夠獲得更多國家經(jīng)費的支持或者是企業(yè)橫向資助，不管哪個方向都能夠促使項目真正做到產(chǎn)業(yè)化。在這個過程中非常感謝孫勇如、趙世民、 胡贊民老師的支持，國家863計劃，中科院重點部署項目、國家科技支撐計劃和保羅生物的資助，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)的支持和管理，參與本研究的中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部、北京大學(xué)人民醫(yī)院，306醫(yī)院工作人員和學(xué)生。
【交流與討論】
安錫培：下面我們針對陳宇紅的報告進行討論，看看防御素目前在應(yīng)用方面，還有哪些比較成熟的。
趙世民：我記得還有一個個例，胡贊民的同學(xué)孩子眼睛真菌感染，知道他搞這個，就跟他要了一點，他那個同學(xué)真敢干，就給他的孩子使用，后來孩子就好了，而且上學(xué)了，后來我就不知道怎么樣了，這是個例，起碼是對真菌感染有效。
魏榮瑄：我聽到是挺震撼的，還能抗防腐，假如說這樣的話，小肽的東西，又是廣譜的，開辟了一個很好的思路，這個是很鼓舞的。在一個小球藻表達(dá)系統(tǒng)很好，在北大困難時期說一個小球藻片頂一個饅頭非常的吸引人，這個系統(tǒng)結(jié)合藥物、廣譜性，再有小球藻表達(dá)系統(tǒng)很有應(yīng)用性。
王貴海：我想問一個問題，它的應(yīng)用前景非常好?！笆濉表椖孔鳛樵黾觿游锏目共⌒院痛龠M生長已經(jīng)做了不少實驗，證明了它的有效性和安全性。有效性我注意到增長百分之十一點幾，抗病性是怎么做的？我看你做了很多病理切片，整體動物實驗做過嗎？
陳宇紅：我們分不同的應(yīng)用方向，您說的有效性是我承擔(dān)的飼料添加劑的課題，實際上為什么體重會增多，通過病理切片發(fā)現(xiàn)腸道和脾臟免疫提高了，對病源微生物免疫，比如說腸道里的細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，提高的是機體的機能的。
王貴海：但一定要證明在個體水平上。對照組是怎么做的？
陳宇紅：我們做了一個對照野生小球藻對照組。
王貴海：要做感染組和感染對照組，看看發(fā)病的情況。經(jīng)過嚴(yán)格的試驗，才能作為正式畜牧藥物和營養(yǎng)品上市，在組織水平上也要做大量的觀察，所有的試驗動物都要宰殺做病理。
陳宇紅：我們做了六個平行攔。
王貴海：你們是做雞的是嗎？
陳宇紅：對。
王貴海：100只雞太好做了，你可以試試做禽流感。
陳宇紅：我的課題主要是做飼料添加劑。
王貴海：這種飼料增加了免疫力，死亡率降低了。你的們病理切片很好、不錯的。產(chǎn)品的研發(fā)要作必須要按照規(guī)范去做，這是一個問題。第二個有效性，你說多倍劑量組沒有負(fù)作用，有多少倍？
陳宇紅：有一個推薦劑量組，認(rèn)為按照這個劑量，多倍劑量組是5到10倍。
王貴海：增加有效性，沒有增加毒性。安全性一定要按照要求，多倍提法太含糊，增加百倍的飼料喂食動物，要做多長時間的觀察，審視對以后遺傳有沒有影響。
陳宇紅：您說的這個評價我們是做1000倍的。
胡贊民：王局長您說的非常好，作為飼料添加劑的話是靶動物安全性5倍、10倍是可以的，如果做毒性評價是小鼠，在小鼠里面是1000倍的。
王貴海：這個我是外行，數(shù)據(jù)要規(guī)范，要按照食品管理辦法去做，才能通過食品添加劑產(chǎn)品的證書。
胡贊民：還有農(nóng)業(yè)部轉(zhuǎn)基因安全評價的。
王貴海：你們拿到的是什么？
陳宇紅：致敏性分析、急毒實驗、慢毒實驗，三致實驗。
孫勇如：為什么我們設(shè)計的時候小球藻表達(dá)兔防御素NP-1不表達(dá)了人防御素，就怕使用時間長了抗生素失效了。
王貴海：兔防御素NP-1就不耐藥了？
孫勇如：生產(chǎn)時為什么不生產(chǎn)人防御素而生產(chǎn)兔防御素NP-1，那樣對人沒威脅，對兔子就有威脅了，抗生素是一個大問題，本世紀(jì)初出現(xiàn)了萬古霉素，大家覺得抗生素不靈了，現(xiàn)在十幾年來了只增加了14個病理耐藥菌出現(xiàn)，大家比較信心。最近2014年11月份，中國報道了出現(xiàn)了對多元菌素B的耐藥菌出現(xiàn)了，這個菌2015年10個國家發(fā)現(xiàn)，到去年2016年又出現(xiàn)了耐藥性，這個耐藥性多元菌素出現(xiàn)了，大量應(yīng)用在畜牧業(yè)上，利用非常廣泛，耐藥菌的出現(xiàn)了大家非常恐慌。但是我們防御素有沒有效果，不知道。
胡贊民：現(xiàn)在防御素、抗菌素用于調(diào)節(jié)防御能力，我們用的劑量是一公斤飼料加一克小球藻，一毫克的NP-1，一公斤飼料里面只有一毫克的，它的劑量是殺不了菌的。
王貴海：它跟藻體結(jié)合以后，到了雞肚子里肽還存在嗎？
胡贊民：過了十二指腸以后，到了空腸以后就沒有了。
王貴海：到哪吸收的？
胡贊民：實際上是刺激腸道，刺激它免疫的反應(yīng)，腸道細(xì)胞及反應(yīng)，拉出來的時候沒有了。
王貴海：兔的防御肽吃了以后在什么地方吸收，要做防御素的生理代謝，一旦吃進去到胃里就變成氨基酸了，如果人吃多肽藥物是腸溶的，這個才起作用。用小球藻做兔子防御素做添加劑是非常好的想法，不用把兔防御素NP-1提取出來，表達(dá)就行了，定量就行了，規(guī)范做飼料小球藻粉，飼料標(biāo)準(zhǔn)定下來，多少克藻分，多少肽裝到袋子里就可以了，然后觀察產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
胡贊民：我們一直想要做藥肽原理學(xué)。
王貴海：最好做藥代的研究，不用雞做，用老鼠做更方便。
趙世民：讓誰做都拿錢啊，所里經(jīng)費是有限的，你找誰都要交錢的。
孫勇如：我曾經(jīng)胃出血疼死了，就煮小球藻，煮開了喝了就特別好。
王貴海：這是我剛才的一個建議，盡快突破作為飼料研發(fā)，這個最容易突破的，完了以后這么多飼料不管是雞還是其他都有很大市場。
趙世民：您說的跟我們的思想真的不一樣。
王貴海：你要做藥會非常難，如果做飼料，市場效益也會非常好。所以這么好的東西一定要選一個很好的突破點，如果作藥， 必須要選擇一個合適的適應(yīng)癥，然后一步步按成藥性研究。我看好你們這個防御素，目標(biāo)一定要清，然后走一個非常捷徑的路，容易走。
安錫培：謝謝王局，王局每次都能說到點子上，下面請鄧婷婷博士發(fā)言。
【邀請報告二】
鄧婷婷：小球藻表達(dá)體系研究進展
小球藻作為它的特性和生物反應(yīng)前面兩位報告人都提到了，易培養(yǎng)、生長快、成本低等等。小球藻跟其他生物細(xì)胞相比，有生產(chǎn)上的優(yōu)勢。目前用小球藻作為生物反應(yīng)器轉(zhuǎn)化，用的啟動子、載體大部分來自于高等植物，也是真核生物。
小球藻報告和篩選基因有所體現(xiàn)，文獻(xiàn)用的最多是螢火蟲和綠色熒光蛋白比較多的等等，這些報道應(yīng)用情況也不知道應(yīng)用成為成熟，今天聽報告感覺防御素應(yīng)用還是比較多的。
轉(zhuǎn)基因小球藻的表達(dá)水平和穩(wěn)定性受很多因素影響，外源基因表達(dá)水平低甚至表達(dá)被抑制的狀況經(jīng)常發(fā)生；外源基因表達(dá)的最大困難是缺乏足夠的調(diào)控序列；另外，未使用偏好密碼子、不正確的聚腺苷酸化、不適當(dāng)?shù)暮诉\輸以及不穩(wěn)定的mRNA，均可能導(dǎo)致基因沉默。
小球藻生物反應(yīng)器的發(fā)展，優(yōu)化已建成的遺傳轉(zhuǎn)化體系，提高外源基因的轉(zhuǎn)化效率和表達(dá)水平，形成高效穩(wěn)定的外源基因轉(zhuǎn)化系統(tǒng)；深入開展小球藻的分子遺傳學(xué)研究，使其成為既具良好培養(yǎng)基礎(chǔ)和應(yīng)用潛力，又具有清晰遺傳背景的新型研究體系。
小球藻應(yīng)用展望，前幾個報告人都提到了，一作為生物反應(yīng)器生產(chǎn)各類物質(zhì)；二利用基因工程培育優(yōu)良藻種；三藻類天然產(chǎn)物的生產(chǎn)；四藻類基因在農(nóng)作物改良中的應(yīng)用。
我簡單講的就是這些，也比較淺顯，拋磚引玉，多交流。
【交流與討論】
安錫培：剛才鄧婷婷講了一下小球藻研究趨勢、應(yīng)用和表達(dá)體系，我們根據(jù)她講的內(nèi)容，結(jié)合前兩段再進行討論，大家看看還有什么提出的想法和問題。
孫勇如：我原來的想法希望小球藻作為生物反應(yīng)器能夠越來越多的被應(yīng)用，所以退休前2004年就寫了一篇文章《小球藻新型的生物反應(yīng)體》，我希望大家能夠引起重視，除了這個防御素轉(zhuǎn)到小球藻，凝血基因轉(zhuǎn)到小球藻，如果這個平臺建好的話，基因工程藥物類是非常好的。防御素正確表達(dá)了，有功能了，用小球藻來證明到底行不行？最后表達(dá)了是有功能的，當(dāng)然沒有最后成作用，總覺得這條路是通的，這個平臺作為基因工程藥，我覺得有很大優(yōu)勢，不光是一個新型藥，多生成一個藥來。但是以前沒做好，沒選擇抗癌的藥，跟藥一接觸就知道，人家一聽是抗癌有興趣我跟你合作，防御素跟抗癌沒關(guān)系就不想投錢，抗癌的藥喊的響，防御素沒喊響，我希望在這方面工作能夠繼續(xù)。
何鳳琴：你說抗癌，我是動物所的，今天特別感謝遺傳發(fā)育所的邀請，2005年以前接了一本書，讓我寫蒼蠅的研究，后來查出癌癥了，就不想簽合同了。我研究蒼蠅的抗菌肽、抗菌蛋白、防御素，我也是從北大出來的，我2005年退休的，退休以后我舍不得我那蒼蠅，兩個組一間房里，我后來腫瘤又復(fù)發(fā)了，長了五個以上腫塊，我后來就吃那個蛆，現(xiàn)在已經(jīng)過去12年了，沒事兒了。
孫勇如：康富新（音）是從蟑螂提取的藥。
李文彬：是從蟑螂用酒精提取的，修復(fù)胃黏膜，美洲大鐮。
孫勇如：我覺得蛆里面起作用的還是抗菌肽。
湯火順：抗菌肽的作用很大，我做過法國蝸牛，一炒非常的香，外面的人聞到就找到我炒的地方來，你們在干什么炒的那么香，我就把這個蛆配合飼料養(yǎng)法國蝸牛，長的非常漂亮。我后來養(yǎng)牛蛙的時候就更好了，還沒有斷尾上陸地時候吃蛆長的非?？臁Ｄ莻€時候養(yǎng)了7個月蛙就達(dá)到1斤左右了。后來我把蛆加工完以后做剛才提到的抗菌肽的問題，和四個細(xì)菌和青霉素比較，都非常的有效。有的比青霉素抑菌效率更高，為什么要提到這個問題？因為蛆生長非?？?，繁殖非?？?、成本非常底，奶粉跟紅糖就可以了。
何鳳琴：現(xiàn)在我叫神蟲。吃完一喝水挺好的。
孫勇如：吃了幾天？
何鳳琴：一邊干活一邊吃，拿微波爐就成了，餓了就吃。
胡贊民：要直接提取的話也容易。
何鳳琴：提取費錢。
趙世民：這些可能要用綜合性的東西，真正提取出來以后，要分析它，藥在生物學(xué)怎么弄的，從哪排出來。如果不提取它，就像中藥似的，就混在一起吃了治病。
孫勇如：就像康富新的藥說明副作用，劑量什么尚不明確、原理是什么尚不明確，那藥理就批下來了。像胃潰瘍也是，康富新你喝了就行。
趙世民：我今天聽三位的演講，有了新的了解，做了多少工作，占了多大比例，對我們以后有啟示作用，哪些方面還沒有涉獵，我們應(yīng)該在這個方面多下功夫，哪個方面做了大量工作，我們可以少在哪個方面工作。
我們今天是防御素的沙龍，也涵蓋了小球藻的使用，剛才王局長提了非常重要的一點，你要找一個急病，比如說現(xiàn)在小學(xué)、幼兒園大量的一陣一陣的發(fā)生口腔里面的病（手足口），而且反復(fù)的發(fā)作，特痛苦，也沒什么藥，回來就是休息、喝水，到醫(yī)院檢查完了醫(yī)院告訴你好了才能上學(xué)。這些東西確實有用，就在這方面做一個必要開發(fā)，如果光提廣譜，一提廣譜人家覺得就是紅藥水什么都管用。瞄準(zhǔn)一個開發(fā)一個，然后再找第二個。咱們國家藥品批下來也是相當(dāng)難的，你要做好幾年的戰(zhàn)斗準(zhǔn)備。我聽說美國一個新藥10億美元10年，中國是不是可以快一點，但是也需要投入大量的經(jīng)費，所以咱們書記也在這，將來在這方面也跟所長研究研究，能夠?qū)λ麄兘M看中一個項目給予一定資助，打響一炮。真的到一期臨床的時候，就不是遺傳發(fā)育所負(fù)擔(dān)得起的，就要找合作單位了。
孫勇如：那個是時候需要跟企業(yè)合作。
安錫培：我們時間正好，剛才世民算做了一個小結(jié)，我們現(xiàn)在看來它的潛力很大，也需要進一步完善，需要克服。
王貴海：我個人感覺今天的沙龍開的還是不錯的，從選題上作為具有免疫功能的重要分子，具有重要的理論研究和應(yīng)用意義。作為免疫系統(tǒng)，分子作用機制很多還是不清楚的，在基礎(chǔ)研究、前沿研究當(dāng)中有重要的研究價值的。我建議能不能在基礎(chǔ)研究當(dāng)中深入做點東西，可以和別所分子免疫團隊合作。這是一個方面。
第二個建議，所里的老同志一直堅持在應(yīng)用方向開發(fā)有價值應(yīng)用前景的東西，承擔(dān)院里“十二五”項目，承擔(dān)國家項目，重點項目，也得到了支持。希望能夠集中方向，在原有比較好的基礎(chǔ)上有所突破。瞄準(zhǔn)幾個方向。第一個比較重要就是在飼料添加劑方面，現(xiàn)在可以在企業(yè)方面運作，或者我們自己成立一個企業(yè)來推動這個成果。因為很多標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)拿到了。但是你要作為一個飼料添加劑還有許多研究去做。如果做好了，打到國內(nèi)市場、國外市場都可以的。
雞的抗病性對養(yǎng)雞產(chǎn)業(yè)來講很重要的。如果能在普通的流行性疾病上能夠起作用，如果搞一點研究能抗禽流感那就更好了。就是說，一定要選擇國家需求大的東西，做一些基礎(chǔ)性的工作。我覺得最近一條路做成飼料添加劑的高端產(chǎn)業(yè)是可以的。
在人類疾病研究來講，要選準(zhǔn)方向，它對很多病都有作用，特別是作為免疫性分子對黏膜性疾病有作用明顯。但是選擇疾病最好是選擇現(xiàn)在還沒有好藥來治的病，根據(jù)防御素作為成藥研究的特點，怎么做最容易做，比如做外用藥，涂抹，包括皮膚、抗菌，弄好了跟創(chuàng)可貼弄在一起就很好，化妝品也可以。這些根據(jù)防御素本身多肽的特點，在成藥研究少走路，給老百姓解決大問題。所以在適應(yīng)癥選擇問題上要好好想想，希望我們團隊繼續(xù)努力作出突破性工作。
